HALLMARKS OF CANCER: THE NEXT GENERATION

El cáncer se menciona en documentos históricos muy antiguos, entre ellos algunos papiros egipcios como el de Edwin Smith o George Ebers, que datan del año 1600 a. C, en los que ya se describe la enfermedad. Se cree que el médico Hipócrates fue el primero en utilizar el término carcinos. El uso por Hipócrates del término “carcinos” (relativo al cangrejo) se debe a que relacionó el crecimiento anormal, con el cuerpo del cangrejo. El término cáncer proviene de la palabra griega karkinoma equivalente al latino cáncer.

En la actualidad tras numerosos años de seguimiento y estudio del cáncer, se han objetivado una serie de signos distintivos que comprenden seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo de los tumores en los seres humanos. Estos signos nos ayudan a constituir un principio organizador, para racionalizar la complejidad de la enfermedad neoplásica, con el objetivo de mejorar su comprensión. Entre estos signos se incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa, la capacidad de evadir la supresión de la proliferación, la resistencia a la muerte celular, la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis(formación de nuevos vasos) y la activación de la invasión y la metástasis.

  

La adquisición de estas características es posible gracias a dos características que lo habilitan. La más destacada es el desarrollo de la inestabilidad genómica de las células cancerosas, lo que genera mutaciones al azar que incluyen reordenamientos cromosómicos. Una segunda característica que lo permite, es la que implica el estado inflamatorio de las lesiones premalignas y el microambiente tumoral.
Sin embargo recientemente, otros atributos distintos de las células cancerosas se han propuesto para ser funcionalmente importante en el desarrollo de cáncer y por lo tanto, podría ser añadido a la lista de características como es la evasión activa de las células cancerosas de los ataques y eliminación de las células inmunes.

En el presente artículo me voy a centrar en la relación existente entre el estado de inflamación crónica y el desarrollo de la enfermedad neoplásica. La primera persona en plantearse una posible relación entre la inflamación y el cáncer fue Rudolf Ludwig Karl Virchow. Este médico centró gran parte de sus investigaciones en la inflamación y, al observar leucocitos en el tejido tumoral, se planteó una posible conexión entre la inflamación y el cáncer.

Esta relación se fue planteando cada vez más firmemente entre la comunidad científica, con el advenimiento de mejores marcadores para identificar con precisión los distintos tipos de células del sistema inmune, hoy en día está claro que prácticamente todas las lesiones neoplásicas contiene células inmunes presentes en densidades que van desde sutiles infiltraciones detectables sólo con anticuerpos contra células específicas, a inflamaciones graves que se manifiestan incluso mediante técnicas de tinción histoquímicas. Por ejemplo, se ha observado que enfermedades que cursan con inflamación crónica, como la pancreatitis o la enfermedad de Crohn, aumentan notablemente el riesgo de padecer cáncer. Esta relación estadística también se observó en enfermedades infecciosas que producen inflamación, tales como hepatitis o infección estomacal por Helicobacter pilori.

Se había comprobado que la señalización celular por citoquinas inflamatorias promovían el desarrollo de cáncer pero no fue hasta el año 2008, cuándo se comprobó por primera vez la relación directa entre inflamación y cáncer. En ese año, científicos estadounidenses demostraron que la inflamación crónica provocaba daños en el ADN que conducían al desarrollo de cáncer en un experimento con ratones.

En realidad no se conoce el mecanismo exacto por el que la inflamación crónica provoca cáncer. El pensamiento más extendido actualmente es que las células cancerosas se ayudan de la respuesta inflamatoria para su crecimiento, lo que finalmente conduce al desarrollo del cáncer.

Nuestro organismo cuenta con mecanismos de reparación del ADN y de inducción de la muerte celular, en células dañadas que no pueden ser reparadas. Pero contradictoriamente, en uno de ellos ¨la muerte celular necrótica¨, se liberan señales proinflamatorias en el microambiente del tejido circundante, a diferencia de en la apoptosis y en la autofagia, en donde no lo hacen. Como consecuencia, las células necróticas pueden reclutar células inflamatorias del sistema inmune, cuya función es examinar el grado de daño en los tejidos y eliminar los restos necróticos asociados. Sin embargo, en el contexto de la neoplasia, múltiples líneas de evidencia indican que las células inflamatorias inmunes pueden de manera activa promover el tumor, ya que estas células son capaces de fomentar la angiogénesis, la proliferación de células cancerosas, y la invasión. Además, las células necróticas pueden liberar factores reguladores bioactivos, como la IL-1alfa, que puede estimular directamente células vecinas viables para proliferar, con el potencial, una vez más, de facilitar la progresión neoplásica. En consecuencia, la muerte celular necrótica, aunque aparentemente beneficiosa para contrarrestar la hiperproliferación asociada al cáncer, en última instancia, puede causar más perjuicio que beneficio.

El resto de mecanismos de reparación del ADN y de inducción de la muerte celular, facilitan la lucha frente al proceso tumoral, pero cuando alguno de estos mecanismos falla, un pequeño tumor puede comenzar a gestarse compuesto por unas pocas células. Estas células crecen y se dividen demandando cada vez mayores cantidades de oxígeno y nutrientes. En un momento dado, las células cancerosas liberan señales químicas que atraen más macrófagos y granulocitos, células del sistema inmune presentes en la respuesta inflamatoria. Las citoquinas liberadas por los macrófagos y granulocitos en el interior del tumor promueven el desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) que servirán para llevar el oxígeno y los nutrientes que demandan las células cancerosas. Otras citocinas inducen la formación del estroma que sustenta al tumor.

Además de este efecto de “soporte al tumor”, en la respuesta inflamatoria se generan multitud de radicales libres, sustancias que pueden dañar aún más el ADN de las células cancerosas. En conjunto, se podría decir que el daño en el ADN celular es el origen de una célula cancerosa y que la inflamación apoya y acelera su desarrollo hasta convertirse en cáncer propiamente dicho.

Actualmente la inflamación, dentro del estudio del microambiente tumoral, es uno de los principales campos de investigación contra el cáncer, no sólo como posible tratamiento sino también como medida importante de prevención. Muchos hábitos de vida producen niveles bajos pero constantes de inflamación que pueden aumentar el riesgo de padecer riesgo. Destacan la alimentación, el tabaco, el alcohol y el estrés, de ahí que se ponga especial atención en estos aspectos como medida preventiva.

En ensayos clínicos, las modificaciones en el estilo de vida incluyendo una dieta saludable, el ejercicio, y el abandono del hábito de fumar, han demostrado ser eficaces para mejorar la inflamación y reducir el riesgo de muerte relacionada con el cáncer, un reciente estudio ha revelado una posible conexión entre un mayor consumo de fibra en la dieta y la protección de la función pulmonar precisamente gracias a la disminución de la inflamación, causa frecuente de enfermedades pulmonares crónicas, por ejemplo EPOC, que constituyen un mayor riesgo de padecer cáncer.

Además, el consumo de ciertos fármacos antiinflamatorios, incluida la aspirina, puede reducir significativamente el riesgo de cáncer, lo que sugiere que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos comunes (AINE) y los inhibidores más específicos de la COX2 podrían utilizarse en la prevención del cáncer. Además de ser examinados por su potencial preventivo, tanto los AINE como los fármacos basados ​​en anticuerpos anti-inflamatorios más potentes, necesitan ser probados para determinar su capacidad para aumentar la eficacia de enfoques terapéuticos más convencionales basados ​​en la resección tumoral, la radiación o el uso de productos químicos citotóxicos. De acuerdo con varios investigadores, se deben responder varias preguntas importantes antes de que se pueda considerar el uso de la aspirina como una medida de prevención del cáncer, entre ellas, las siguientes: cuál es la dosis que proporciona la mayor protección contra el cáncer y tiene el menor riesgo de efectos secundarios graves; quiénes se beneficiarán más del uso de la aspirina; cuáles son los cánceres para los que la aspirina ofrece protección; y cuánto tiempo después de haber dejado de tomar la aspirina dura el efecto protector anticancerígeno.